始皇帝九年(前238年),秦王政在雍城蕲年宫举行了庄严的冠礼。然而,嫪毐却在这关键时刻动用了秦王御玺及太后玺,发动了一场叛乱,率军直逼蕲年宫。秦王政早已料到此变,预先在蕲年宫布下了三千精兵,严阵以待。当叛军到来时,秦王政一声令下,精兵如潮水般涌出,将叛军打得溃不成军。嫪毐见状,急忙转攻咸阳宫,却发现那里也早已布满了秦军。最终,嫪毐孤身一人,仓皇逃窜,不久便被擒获。秦王政下令将嫪毐车裂,曝尸示众,又将母亲赵姬幽禁于雍城的萯阳宫,连同嫪毐与太后所生的两个私生子,也在这一场腥风血雨中丧命。
始皇帝十年(前237年),秦王政罢免了吕不韦的相职,将其放逐至巴蜀。吕不韦深知与秦王政的关系已无可挽回,便饮毒酒自尽。此后,秦王政虽一度听从秦国贵族的意见,颁布了“逐客之令”,驱逐六国食客,但在李斯的《谏逐客书》劝说下,最终还是重用了尉缭、李斯等人。
秦国在秦王政继位时,已经吞并了巴、蜀、汉中等地,西南越过宛城到达郢都,设立了南郡;北面收复了上郡以东,包括河东、太原、上党郡;东至荥阳。秦王政还吞灭了二周,在其故地设置了三川郡。秦王政掌权后,任命尉缭和李斯等人为辅佐,积极推行统一战略。
始皇帝十一年(前236年),赵、燕两国爆发战争。赵国出兵攻燕,秦王政以救燕为名,派遣王翦等将领率军分别夹攻赵国,先后攻取了赵的阏与、轑阳(南阳西北)、河间(河北省献县东南)、安阳(河北阳原县东南)等邑,漳水流域尽归秦国所有。
始皇帝十三年(前234年),秦国再次大举进攻赵国,占领了赵地,设立了雁门郡和云中郡。
始皇帝十六年(前231年),魏国被迫割让部分土地给秦国,韩国亦将南阳地献给了秦。秦王政派内史腾担任南阳假守。
始皇帝十七年(前230年),秦王政派内史腾攻打韩国,俘虏了韩王安,在韩地设立了颍川郡,韩国自此灭亡。
始皇帝十八年(前229年),秦将王翦率领大军直下井陉(河北省井陉县西),杨端和则率领河内兵进围赵都邯郸。赵国派出李牧、司马尚率军抵御。然而,赵王宠臣郭开受了秦国贿赂,散布谣言称李牧、司马尚谋反。赵王信以为真,改用赵葱和颜聚取代李牧、司马尚,并杀害了李牧。
始皇帝十九年(前228年),秦军大破赵军,王翦、羌瘣平定了赵地,俘虏了赵王。秦王政亲自前往邯郸,将昔日仇家尽数坑杀,随后返回太原、上郡。赵公子嘉则率领宗族数百人逃至代郡,自立为代王。秦王政在赵都邯郸一带设立了邯郸郡。
始皇帝二十年(前227年),秦王政派大将王翦、辛胜攻打燕国。燕、代两国联合抵抗,但最终在易水以西被秦军击败。次年,秦军攻占燕都蓟城,燕王喜迁都至辽东。秦将李信率军追击,燕王喜听从代王嘉的建议,杀死了太子丹,将太子丹的首级献给秦以求和。
始皇帝二十一年(前226年),韩国都城发生叛乱,秦军迅速平定叛乱,趁机处死了韩王安。
始皇帝二十二年(前225年),秦王政派将军王贲攻打魏国,包围了魏都大梁(今开封市),引黄河水灌城,三个月后大梁城破,魏王投降,魏国灭亡。秦王政在魏的东部地区设立了砀郡。同年,秦王政派李信、蒙恬率20万大军攻打楚国,李信攻占了平舆(平舆县北),蒙恬攻占了寝(安徽临泉县),取得了初步胜利。然而,秦楚两军在城父邑(今安徽省亳州东南城父集)相遇,楚军趁秦军不备发起反攻,大败秦军。秦王政随即派王翦和蒙武率60万大军出征,大破楚军于蕲(今安徽宿州东南),迫使楚将项燕自杀。秦军随后攻入楚都寿春,俘虏了楚王负刍。秦王政在楚地设立了九江郡(安徽寿县)和长沙郡(湖南长沙市)。
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